در اساطیر یونان پرومتوس نیم خدایی که آتش را از المپوس دزدید و استفاده از آن را به انسان آموخت ، پدر هایپرترمی شناخته می شود . او برای این عمل به وسیله زئوس ، خدای خدایان ، به صخره ای زنجیر شده وهر روز کرکسی از جگرش تغذیه می کرد .

مسلماً استفاده از هایپرترمی برای درمان سرطان روش جدیدی نیست . اولین مصحف پزشکی شناخته شده تا به امروز ، حاوی مطالعه موردی بیماری می باشد که برای درمان سرطان پستان با هایپرترمی معالجه شده است.

این مورد در پاپیروس پزشکی ادوین اسمیت ، یک پاپیروس مصری متعلق به بیش از 5000 سال قبل ،‌ پیدا شده است . بعدها از گرما در تمام فرهنگها به عنوان یکی از مهمترین روشهای درمان پزشکی تقریباً برای هر نوع بیماری از جمله سرطان استفاده شد . شاید به همین دلیل باشد که بقراط ( 377 _ 470 قبل از میلاد ) در یکی از سخنرانیهای مهم خود این گونه بیان کرد :
“ Quae medicamenta non sanat, ferum sanat. Quae ferum nonsanat, ignis sanat, Quae vergo ignis nonsanat, insanobilia reportari oportet.”
” آنهایی که با دارو درمان نمی شوند ، با جراحی درمان می شوند . آنهایی که با جراحی درمان نمی شوند ، با آتش ( هایپرترمی ) درمان می شوند . آنهایی که با آتش درمان نمی شوند ، به واقع علاج ناپذیرند ."

در حال حاضر تلاش برای مطالعه دماهای بالا برای درمان سرطان از تاریخچه ای طولانی تر از پرتوهای یونساز برخوردار است . در سال 1866 ، 30 سال قبل از کشف " پرتو جدید " به وسیله رنتگن ، یک پزشک آلمانی به نام دبیلوبوش بیماری مبتلا به سارکوما در صورت را توصیف می کند که پس از یک عفونت طولانی مدت ناشی از باد سرخ _ یک بیماری عفونی که با تب بالا همراه است _ سارکوما ناپدید شد . این گزارش و موارد مشابه آن ، جراحی در نیویورک به نام ویلیام ب کولی را به این فکر انداخت که ممکن است باکتری ایجاد کننده باد سرخ علیه سرطان مؤثر باشد . به همین منظور او توکسینی را جداسازی کرد ( توکسین کولی ، یا توکسین مخلوط باکتریایی ) که با آن تعدادی از بیماران را معالجه نمود .
اگر چه ارزیابی نقش مستقیم گرما در این ترکیب هایپرترمی کل بدن و ایمنوتراپی نامشخص مشکل است ، کارکولی موجب شروع تعدادی دیگر از بررسیها با هایپرترمی موضعی گردید که به تومورهای بیماران و حیوانات آزمایشگاهی داده شد . در سال 1898 وسترمارک ، یک متخصص زنان سوئدی ، مقاله ای را مبنی بر بهبودی قابل توجه کارسینوماهای بزرگ دهانه رحم بعد از هایپرترمی موضعی منتشر کرد ؛ اگر چه معالجه ها از کنترل خوبی برخوردار نبودند و موارد عمدتاً به قصه شباهت دارند . استفاده از هایپرترمی بتنهایی یا به صورت ترکیب یا تشعشع در فواصل نا منظم طی سالها مورد بررسی قرار گرفت اما هرگز جایگاهی دائمی در کنترل و اداره سرطان پیدا نکرد . مرور تاریخی استفاده بالینی اولیه از هایپرترمی را می توان در چندین مقاله علمی یافت ( برای مثال ، به وسیله دوی و همکاران ، 1977 ؛ و اوورگارد ، 1984 ) .
در حال حاضر توجه به هایپرترمی برمبنای شواهد مستند بالینی بهبود تومور و نیز توجیه بیولوژیکی و نتایج ترغیب کننده از تجربیات آزمایشگاهی استوار می باشد .

روشهای گرمادهی 
مشکل عمده توسعه هایپرترمی بالینی برای درمان سرطان ، طراحی دستگاهی برای گرم کردن دقیق و یکنواخت حجمهای معینی از تومور می باشد . روشهای گرمادهی موضعی عبارتند از : (1) دیاترمی موج کوتاه ؛ (2) جریانهای القایی رادیوفرکانس ؛ (3) میکروویو و (4) اولتراسوند .
بیشتر کارهای انجام شده با سلولهای کشت شده در in vitro و نیز بیشتر تجربیات آزمایشگاهی اولیه با حیوانات مستلزم گرمادهی با حمام آب گرم بوده است . ساده ترین و قابل اعتمادترین روش برای گرم کردن یک ظرف پتری یا یک تومور پیوند شده به یک پای موش ، فرو بردن کامل آن در یک حمام آب گرم قابل کنترل با ترموستات می باشد . دمای آب را می توان تا حد کسری از درجه کنترل کرد ؛ اندازه گیری دما به هیچ وجه مشکل نیست . گرچه حتی در این وضعیتهای ساده نیز تومور با پوست هم دما نباشد .
شایان ذکر است در صورت ایجاد هیپرترمی موضعی به وسیله میکروویو ، جریانهای القایی رادیوفرکانس ، یا اولتراسوند ،‌ مشکلات فنی و محدودیتهایی وجود خواهد داشت . در مورد میکروویو ، مکانیابی خوب را می توان در عمقهای کم به دست آورد اما در عمقهای تومور بزرگتر _ حتی در صورت کاهش بسامد برای نفوذ بیشتر ، مکانیابی ضعیفتر و گرمای سطحی موجب محدود شدن درمان می شود . اگر از اولتراسوند استفاده شود ، وجود استخوان یا حفره های هوا موجب از بین رفتن الگوی گرمادهی می شود ؛ اما نفوذ مناسب و توزیع یکنواخت و خوب دما ،‌ بویژه به وسیله اولتراسوند ، را می توان در بافتهای نرم داشت . بنابراین ، در عمل تومورهایی مانند ندولهای عود کننده دیواره قفسه سینه را می توان بخوبی با میکروویو درمان کرد و باید از نظر تئوری امکان گرمادهی تومورهای عمقی زیر دیافراگم با اولتراسوند کانونی شده ، میکروویو ناحیه ای ،‌ یا روشهای داخل نسجی وجود داشته باشد .
به هر حال ، در تمام موارد روشهای موجود گرمادهی از مشکلاتی برخوردارند گرچه پیشرفت قابل توجهی در نتیجه کاربرد هوشمندانه آرایشهای کانونی حاصل شده است . برای مثال ، استفاده از آرایشهای چند مرحله ای ،‌ یکنواختی دما در لبه میدان را میسر می سازد . موضع پیچیده ای است و احتمال یافتن پاسخی ساده به تمام پرسشهای پیچیده بسیار کم خواهد بود . پس ،‌ این محدوده ، حیطه ای از تحقیق است که ضرورت توسعه های مهندسی در آن مشهود بوده و از پیشرفتهای علوم پایه استقبال می شود .
یکی از روشهای ایجاد هایپرترمی موضعی _ که از مشکلات کمتری برخوردار است _ استفاده از چشمه های رادیوفرکانس یا میکروویو کاشته شده در بافت می باشد . در صورت اعمال جریانهای القایی رادیوفرکانس یا میکروویو به آرایشی از مفتولهای کاشته شده واقع در تومور و بافتهای اطراف می توان توزیع خوب دما را ایجاد و حفظ کرد . " مفتولهای " استفاده شده گاهی چشمه رادیواکتیو می باشند به گونه ای که گرما و تشعشع باهم توأم می شوند . در مقابل آنتن دو طرفه میکروویو را می توان در کانترهای مورد استفاده برای نگهداشتن مفتولهای ایریدیم_92 رادیواکتیو جایسازی و حجم تومورهای عمقی را از داخل به طرف خارج گرم کرد . بعضی از نتایج امیدوارکننده با این روش برای تعدادی از بیماران سرطانی _ که کاشت داخل نسجی برای آنان عملی بوده است _ حاصل شده است.


پاسخ سلولی به گرما
گرما سلولها را به روشی قابل تکرار و قابل پیش بینی می کشد . شکل 28-1 یک سری از منحنیهای بقای سلول را برای سلولهایی نشان می دهد که در معرض دماهای مختلف از ˚C 5/41 تا ˚C5/46 قرار گرفتند . منحنیهای بقای سلول برای گرما در شکل ، مشابه منحنیهای حاصل از اشعه ایکس می باشد ( یعنی یک شانه اولیه و متعاقب آن شیب نمایی وجود دارد ) ، جز آنکه زمان در معرض قرارگرفتن به دماهای مختلف جایگزین دز جذبی اشعه ایکس می شود . برای دماهای کمتر ، تصویر پیچیده تر است زیرا منحنیهای بقا بعد از تابش دراز مدت هایپرترمی یکنواخت و صاف می شود ؛ این مسأله مبین توسعه مقاوت یا تحمل به دماهای بالاتر است که بعداً در همین فصل توضیح داده می شود . مشابهت شکل منحنیهای بقای سلول حاصل از گرما و اشعه ایکس گمراه کننده است . بنابراین نتیجه گیری نکردن برای گرما بر مبنای تفسیر منحنیهای پاسخ _ دز تشعشع حائز اهمیت است زیرا مقدار انرژی مستلزم در غیر فعال نمودن سلول برای گرما هزاران برابر بیشتر از اشعه ایکس است . این امر منعکس کننده مکانیزمهای متفاوت دخیل در مرگ سلول در اثر حرارات و اشعه ایکس می باشد .
تعداد منحنیهای بقا مشابه با موارد نشان داده شده در شکل 28-1 برای بسیاری از انواع سلولهای مختلف به دست آمده است ؛ واضح است سلولها به طور گسترده ای در حساسیت به هایپرترمی متفاوتند . همانند پرتوهای یونساز‌،‌ تفاوت یکنواختی بین سلولهای سالم و بدخیم _ علیرغم گزارشهای منفرد متعددی که مدعی حساسیت ذاتی بیشتر سلولهای تومور به حرارت در مقایسه با بافتهای سالم مشابه می باشد _ وجود ندارد .
داده های بقا برای سلولهای قرار گرفته در معرض دماهای مختلف هایپرترمی ( برگرفته از شکل 28-1 ) در شکل 28-2 با نشان دادن 0 D / 1 در محور عمودی و T/1 در محور افقی دوباره ترسیم شده است . T، دمای مطلق است ؛‌ 0D عکس شیب ناحیه نمایی منحنی بقا ( یعنی مدت زمان برای درمان معینی که برای کاهش نسبت سلولهای زنده به 37% مقدار اولیه لازم است ) می باشد . این نوع نمایش به نام طرح ( نمودار ) آرینوس معروف است ؛ شیب آن انرژی فعال شدن فرایند شیمیایی مستلزم در مرگ سلول را نشان می دهد .
تغییر شیب _ که در دمایی حدود ˚C43 روی می دهد _ به معنای متفاوت بودن انرژی فعال شدن بالا و پائین این دما است و منعکس کننده مکانیزمهای متفاوت کشتن سلول می باشد ( یعنی هدفهای متفاوت برای سیتوتوکسیسیته بالاتر و پائینتر از دمای ˚C 43 ) . از سوی دیگر ، ممکن است به همین نسبت تحمل گرمایی تظاهر نماید . پائینتر از ˚C43 ، تحمل گرمایی بتدریج طی گرمادهی توسعه می یابد ، این پدیده بالاتر از ˚C43 روی نمی دهد . بر این مبنا، حساسیت ذاتی به گرما بالای ˚C43 مشاهده می شود ؛ بقای سلول برای گرمادهی پیوسته پائینتر از این دما، بیانگر حساسیت حرارتی تعدیل شده با القای از بین رفتن تحمل گرمایی می باشد . مشابهت انرژی فعال شدن برای دگر سرشتی پروتئین با انرژی فعال شدن برای سیتوتوکسیسیته حرارتی ،‌ محاسبه شده از آنالیز آرینوس ، به فرضیه ای منجر شد که هدف برای کشتن سلول با حرارت پروتئین است . پروتئینهای ساختاری کروموزومی ، ماتریس هسته ای و آنزیمهای ترمیم اسکلت سلولی و اجزای غشادار تماماً به عنوان اهداف احتمالی شناخته شده اند که با هیپرترمی تغییر ماهیت می دهند .
نمودار آرینوس برای یک رده سلولی مشخص را می توان با تعدادی از موارد تعدیل نمود . برای مثال ، تغییر pH سلولها منحنیها را بالا می برد ، و نقطه شکست در دمای بالاتر روی می دهد .

پروتئینهای شوک حرارتی
اگر سلولها در معرض گرما قرار گیرند ، پروتئینهای با وزن مولکولی مشخص( عمدتاً kd70 یا kd90 ) تولید می شوند . تظاهر این پروتئینهای شوک _ حرارتی با توسعه تحمل گرمایی همزمان و ناپدید شدن آنها با از بین رفتن تحمل گرمایی همزمان و ناپدید شدن آنها با از بین رفتن تحمل گرمایی همراه است . علیرغم وضوح رابطه مشخص نیست پروتئینهای شوک حرارتی در مکانیزم ایجاد تحمل گرمایی دخالت دارند یا تظاهر مستقل از آزار گرمایی است _ در واقع ، اگر چه به آنها نام پروتئینهای شوک حرارتی را داده اند ، پس از تیمار با دیگر عوامل ، از جمله آرسنیت و اتانول نیز تولید می شوند . پروتئینهای با وزن مولکولی تقریباً مشابه در سلولهای بسیاری از گونه ها ،‌در واقع برای اولین بار در مگس میوه (دروزوفیلا) ، کشف شده است . آنها ظاهراً پاسخ سلولی فوری به استرس می باشند .
پروتئینهای شوک حرارتی با ژل الکتروفورز مشخص می شوند و نوارهای کاملاً واضح و وزنهای مولکولی خاصی را نشان می دهند . از میتونین نشاندار شده با سولفور_75 برای نشاندار کردن پروتئین در سلولهای تیمار شده استفاده و آنگاه در ژل پلی آکریل آمید در میدان الکتریکی قرار داده شد . پروتئینها مسافتی را طی می کنند که به وزن مولکولی آنها بستگی دارد ؛ پروتئینهای کوچکتر مسافت بیشتری را در ژل طی می کنند . این عمل موجب جدا شدن پروتئینهای مختلف در سلول می شود ( شکل 28-6 ) . پس از تیمار سلولها در دمای ˚C45 به مدت 20 دقیقه ، پروتئینهایی که فقط در مقادیر کم قبل از تیمار گرمایی حضور دارند چند ساعت بعد سنتز می شوند . مقایسه با شاهد ، وزن مولکولی kd70 تا kd110 را نشان می دهد . زمان تظاهر این پروتئینها مقارن با توسعه تحمل گرمایی است .

کاربردهای انسانی
هایپرترمی به طور گسترده ای به عنوان شکلی از درمان سرطان مورد استفاده قرار گرفته است . استفاده از آن برای درمان تومورهای انسان به برگردانهای اولیه متون به وسیله راماجاما ( 2000 سال قبل از میلاد ) بر می گردد . درسال 1891 ، کولی متوجه شد بهبود یک سارکومای سلول گرد گردن غیر قابل جراحی با مرض باد سرخ تب آلود همراه بود . در این مرحله مشخص نبود که کوچک شدن تومور ناشی از تب یا اثر مستقیم توکسینهای باکتریایی است . در سال 1953 ، ناتز ، فاولر و بوگاتکو کار کولی را گزارش کردند ؛‌ 25 بیمار از 30 بیمار انتخاب شده با سارکومای بافت نرم ، لنفوسارکوما ، یا کارسینومای دهانه رحم و پستان تا ده سال بعد بدون بیماری زنده بودند . نتایج اولیه کولی با عوامل بسیار تب زا ، هرگز با عوامل کمتر یا هایپرترمی سیستمیک برابری نکرد ، به هر حال ، شاید به جای توکسین ، تب عامل کشنده تومور بوده است . به دلیل تحت تاثیر قرار گرفتن بدون شک سیستم ایمنی از توکسینهای کولی ، می توان تصور کرد در بیمارانی که در آنها درمان دایمی حاصل شده است ، این اثر می تواند نتیجه تحریک سیستم ایمنی به جای اثر مستقیم حرارتی بر تومور بوده باشد .

مکانیزمهای عمل هایپرترمی
هایپرترمی موجب ایجاد آثاری در هسته و سیتوپلاسم سلول می شود . روشن نیست آثار حرارت در هسته مانند ممانعت از فعالیت پلیمراز ، سنتز DNA و ناهنجاریهای کروموزومی آثار مستقیم گرما در هسته یا آثار ثانویه آن بر غشاها ، ساختمانهای داخل سلولی و اسکلت سلولی می باشند . ظاهراً اثر کشنده گرما همراه با تخریب یا دگرسرشتی پروتئینها ، با اثر کشنده تشعشع _ که بوضوح مستلزم ایجاد آسیب اولیه در مولکول DNA است _ متفاوت می باشد .
علیرغم امکان تفاوت در مراحل واسطه ، اثر سیتوتوکسیک نهایی گرما و تشعشع بویژه برای سلولهای تیمار شده در مرحله S چرخه سلول ،‌ در سطح DNA ایجاد می شود . برای سلولها در شرایط in vitro ، گرما در مرحله S ناهنجاریهای کروموزومی ایجاد می کند و برای سطح معینی از مرگ سلول ناشی از گرمای تنها یا گرمای همراه با تشعشع ، فراوانی و انواع ناهنجاریهای کروموزومی به گونه ای نزدیک با نتایج تشعشع تنها مطابقت می نماید ؛ یعنی ، یک ناهنجاری مطابق با بقای 37% است . به هر حال ،‌ در بافتهای سازمان یافته ، آسیب گرمایی سریعتر از آسیب تشعشع روی می دهد زیرا سلولهای تمایز یافته بخوبی سلولهای در حال تقسیم کشته می شوند . همچنین سلولها با روش اپوپتوز دچار مرگ می شوند .
وقایع همراه با حساسیت پرتوی گرما مستلزم آسیب DNA و مهار ترمیم آن می باشد . هایپرترمی اثری عکس بر مقدار آسیب DNA ناشی از تشعشع به فرم پارگیهای تک رشته یا دو رشته دارد . ظاهراً نقش گرما ممانعت از فرایند ترمیم آسیبهای ناشی از تشعشع می باشد .